2008年08月17日（日）

ひろがる人類の夢
著者
山中伸弥　京都大学再生医科学研究所教授
畑中正一　京都大学名誉教授　ウイルス研究
集英社
１１００円
２００８年５月３１日発行
　世界が注目した偉業を２人の対談でわかりやすく解説した１冊。これからどんな道が開け、何が課題なのかじっくり読んでいただきたい。また、研究の環境整備も考えさせられる。
　山中伸弥、藤井聡太著「挑戦　常識のブレーキをはずせ」
kojima-dental-office.net/blog/20220115-15293#more-15293
　山中教授、同級生の小児脳科学者と子育てを語る
kojima-dental-office.net/blog/20211124-15014#more-15014

１．分化した細胞が「巻き戻る」
　０６年８月、山中伸弥教授のチームが世界で始めてマウスの皮膚細胞からｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）を作りだすことに成功し発表した。これは、分化した細胞を時間を逆にたどり、未分化の状態に戻すことに成功した。そして、０７年１１月２０日ついにヒトの皮膚からｉＰＳ細胞作成成功を発表。
　卵の環境を使わずに、遺伝子を導入して分化した細胞をｉＰＳ細胞にリプログラミングすることに初めて成功した。個体になっていく最初にインプットされたタンパク質を作る設計図である遺伝子が発現したということである。
２．ｉＰＳ細胞ができた瞬間
　　ｉＰＳ細胞ができた瞬間は心筋分化してトットトットと拍動しているのが確認できた時である。ｉＰＳ細胞になった細胞はアメリカの会社が販売している３６歳白人女性の頬の線維芽細胞である。東京大学の北村俊雄先生が開発したレトロウイルス（非常に効率が良くて、線維芽細胞の場合は８割、９割の細胞に入る）に遺伝子を運ばせてｉＰＳ細胞を作った。
３．ｉＰＳ細胞は見て分かるか
　ｉＰＳ細胞ができたことは顕微鏡で見て多分そうだろうと予測はつく。ヒトのＥＳ細胞は扁平なコロニーを作り、せんべいのようにフラットに見える。マウスのＥＳ細胞は、お茶碗のご飯をひっくり返したように、こんもり盛り上がって見える。基本的な細胞培養と遺伝子導入の知識があれば、誰でもできる。
４．「万能」細胞は誤解を与えやすいのでｉＰＳ細胞と呼ぶ
ＥＳ細胞１個からは、個体はできない。受精卵は全能性で、ＥＳ細胞やｉＰＳ細胞は多能性である。
　参考　一般的にいわれる「万能」細胞
　　①ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）　
　　　　体細胞を使う。自分自身の細胞を使えば拒絶反応もない。
    ②ＥＳ細胞（胚性幹細胞）
　　　　受精卵を壊して使う。倫理面と拒絶反応の問題がある。
５．リプログラミングができると考えた発端は
　４０年前にイギリスのサー・ジョン・ガードンがオタマジャクシの腸細胞の核をカエルの卵に移植するとクローンのカエルが生まれるという仕事があった。ほ乳類ではできないといわれていたが、９６年にイギリスのイアン・ウィルムットさんたちがクローンの羊を作り、さらに２０００年に京大の多田高先生たちがクローンを作らなくてもＥＳ細胞と体細胞をくっつけると体細胞が元に戻ることを明らかにした。
６．考えたことは
　９９年当時、みんなはＥＳ細胞を何かに分化させる研究をしていた。それで、逆をしよう。分化したやつからＥＳ細胞を作ろうと考えた。
　　一番目はまず巻き戻そうと思ったこと
　　二番目はその巻き戻す因子を探そうと思ったこと
　　三番目はそういう因子をどうやって探そうかということ
７．元に戻る因子を絞り込んだ
　分化した細胞を多能性にする因子は細胞で多能性を維持している因子とかなりオーバーラップしているだろうと考えた。
　理化学研究所の林崎良英先生が作っておられたマウスのいろいろな組織や細胞で発現する遺伝子の膨大なデータベースを利用して、コンピューターを使って４年かけて多能性を維持する因子を一生懸命探し、マウスの２万数千ある遺伝子から２４遺伝子に絞りこんだ。それから、２４個から４個に絞る時は先ずやってみようと始まり、本当に大事な因子だったら、１個をのぞいた２３個全部あってもダメになるだろうと考えた。
８．４つの遺伝子の謎
　４つの遺伝子がすべて直接・間接的に転写因子（遺伝子の読み手）だった。転写因子は細胞の設計図である遺伝子を解読する役割があり、細胞の運命を変えるのは、転写因子の組み合わせで決まる。
　　オクトスリーフォー（Oct３／４）  身体を作り上げる転写に関係する遺伝子
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＥＳ細胞とか生殖細胞に発現する
　　ソックスツー（Sox２）  　ＥＳ細胞とか神経細胞に発現する
　　　　この２つはライバルのトムソン教授も同じ

　　ケイエルエフフォー（Klf４）　
　　　　　　　　　　　　ＥＳ細胞を維持していくために必要な転写制御の遺伝子
　　シーミック（c-Myc） ガン遺伝子として有名であり、
　　　　　　　　　　　　傷、肝臓、細胞の再生の時に欠かせない遺伝子
９．４つが３つになった理由は
　オクトスリーフォー、ソックスツー、ケイエルエフフォーの３つは多機能性細胞の維持に必要な遺伝子を活性化したり、分化の時に働く遺伝子を抑制したりする。
　シーミックは効率も上げるが、中途半端な変な細胞もいっぱい増やす。だからシーミックがないと効率は下がるけれども、できたやつはほとんど良質の細胞である。初めの頃はシーミックがないと１個もできなかったけれども、選択方法、条件を研究して効率が上がり、なくてもできるようになった。